東京薬科大学 生命科学部 免疫制御学研究室

Greeting
ごあいさつ

- 死細胞のリサイクル -

免疫制御学研究室教授
田中正人

生体には不要となった細胞や有害な細胞に細胞死を誘導し、これを排除するしくみが存在します。 この細胞死はアポトーシスと呼ばれ、発生や再生過程における不要細胞や、癌細胞やウイルス感染細胞の排除に重要な役割を果たしています。 このアポトーシスが起こると、その死骸はマクロファージ等の食細胞により速やかに貪食されます。
これまでこの死細胞貪食は、廃棄物である死細胞を処理するための単なる“ゴミ掃除”であると考えられてきました。 しかし我々の研究により、マクロファージは貪食した死細胞を分解・再利用することにより、様々な免疫応答を制御していることが分かってきました。 生体内では毎日何百万もの細胞が死を迎えていると考えられるので、マクロファージのこの仕事は、生体内での究極のリサイクルと言えるかもしれません。
我々はこれまでに、この死細胞貪食による免疫制御を応用して、自己免疫疾患の発症を予防できることを示しました。 最近では、がん死細胞によるがん増殖抑制現象に注目し、がん死細胞を貪食してがん免疫を活性化する“死細胞担当マクロファージ”を同定し、本現象の分子細 胞生物学的メカニズムを明らかにしました。 免疫制御学研究室では食細胞による免疫制御機構の解明をさらに進めるとともに、得られた知見を基に自己免疫疾患や悪性腫瘍の新しい治療法の開発を目指して います。
ご興味のある方はどうぞ見学にいらしてください。

Project
プロジェクト紹介

死細胞貪食による免疫制御機構の解明

ヒトは数十兆個の多種多様な細胞で成り立っているが、その発生の過程で不要となった細胞は、細胞死により排除される。この細胞死はアポトーシスと呼ばれ、 細胞に内在する自殺プログラムの実行により起こる。また体内で癌化した細胞やウイルスに感染した細胞も、その初期の段階でアポトーシスにより積極的に排除 されている。
このように、体内では毎日多くの細胞がアポトーシスにより排除されているにもかかわらず、生体内をどんなに注意深く観察しても、その死骸を見つけることは 極めて難しい。これはアポトーシスを起こした細胞の死骸が、マクロファージ や樹状細胞といった食細胞により速やかに貪食され、処理されているためである。このマクロファージによる死細胞の貪食は、アポトーシスそれ自体と同様に、 生体の恒常性の維持に重要な役割を果たしていると考えられている。


貪食の分子機構

マクロファージ等の食細胞は死細胞を速やかに貪食するが、生きている細胞は決して貪食しない。このことから食細胞は生細胞上にはなく、死細胞表面上にのみ存在する分子を特異的に認識する機構を有していると考えられる。我々は、以前にこの現象に関与 する分子として、Milk Fat Globule EGF Factor 8 (MFG-E8)と呼ばれる分子を同定した。MFG-E8はアポトーシス細胞上に出現するフォスファチジルセリンに特異的に結合し、さらにRGD配列依存 的に食細胞表面のαvβ3インテグリンに結合する。MFG-E8はアポトーシス細胞と食細胞を橋渡し死細胞の貪食を促進する機能を有することが分かった。

死細胞貪食の生理的意義

生体内における死細胞貪食は、死細胞の出現後極めて迅速に起こるが、この現象の生理的、病理的意義は何であろうか。 MFG-E8欠損マウスでは脾臓やリンパ節の胚中心での死細胞の貪食に異常が見られるが、加齢に伴って高率に血清中の抗核抗体や抗 DNA抗体が陽性となり、腎臓の糸球体における免疫グロブリンの沈着や蛋白尿といった糸球体腎炎の所見を呈する。また死細胞貪食を抑制する作用を持つ変異 MFG-E8タンパクをマウスに繰り返し静注すると、やはり血清中に抗リン脂質抗体や抗核抗体が出現する。これらの知見より死細胞の貪食は自己に対する免 疫寛容状態を維持するのに重要な役割を果たしており、死細胞貪食の異常が自己免疫疾患発症の一因である可能性が示された。

死細胞貪食による免疫制御法の開発

マクロファージ等の食細胞は、貪食した死細胞を有効活用することにより、積極的に免疫寛容や活性化を誘導することが明らかになってきた。我々はこの機構を 応用し、死細胞を 用いた自己免疫疾患や癌の治療法の開発に成功した。さらに、この死細胞投与による免疫制御に関与する特殊なマクロファージを同定し、その機能解析を行っている。

Member
メンバー


  • 教授 田中 正人
    mtanaka(a)toyaku.ac.jp

  • 准教授 浅野 謙一
    asanok(a)toyaku.ac.jp

  • 助教 四元 聡志
    yotumoto(a)toyaku.ac.jp

※メールアドレスの(a)は@に置き換えて下さい

D3 池田 直輝 / 久保木 恵理佳
D2 内田 吉美
D1 澁谷 拓未
M2 大舘 知世 / 菊池 健太 / 中村 有沙
曲澤 恵 / 室井 惟知
M1 岩本 玲美 / 大村 里緒 / 千葉 達矢
谷内 和歌子
卒業研究生 12 名在籍
客員研究員 唐沢 一徳
研究補助員 大川 和佳子
事務補助員 河名 ますみ
Publication
業績

Publication List 教授 田中 正人

  • 2016
  • 2015
  • 2014
  • 2013
  • 2012
  • 2011
  • 2010
  • 2009以前
  • 著書
  • 邦文総説

2016

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2015

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2014

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2013

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2012

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2011

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2010

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2009

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2008

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2007

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2006

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2005

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著書

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邦文総説

浅野 謙一、田中 正人「食細胞によるアポトーシス細胞の貪食異常と、自己免疫疾患」Molecular Medicine 41: 171-177(2005)

浅野 謙一、田中 正人「死細胞の貪食異常と自己免疫疾患」実験医学26: 3019-3024(2008)

浅野 謙一、田中 正人「CD169陽性マクロファージの免疫制御機能」感染・炎症・免疫 41:26-34(2011)

浅野 謙一、唐澤 一徳、田中 正人「CD169発現常在マクロファージによる組織恒常性維持と免疫制御」細胞工学 33:1261-1266(2014)

西躰 元, 田中 正人「死細胞貪食マクロファージ」臨床免疫・アレルギー科 63:431-435(2015)

浅野 謙一、田中 正人「死細胞貪食マクロファージ」 実験医学増刊Vol.34-No.7 2016, pp.1089-1094

Publication List 准教授 浅野 謙一

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  • 邦文総説
  • 主要特許

2016

Matsushita N, Suzuki M, Ikebe E, Nagashima S, Inatome R, Asano K, Tanaka M, Matsushita M, Kondo E, Iha H, Yanagi S.‘Regulation of B cell differentiation by the ubiquitin-binding protein TAX1BP1.’Scientific Reports. 2016 Aug 12;6:31266. doi: 10.1038/srep31266. 

2015

Motomura Y, Kanno S, Asano K, Tanaka M, Hasegawa Y, Katagiri H, Saito T, Hara H, Nishio H, Hara T, Yamasaki S. ‘Identification of Pathogenic Cardiac CD11c+ Macrophages in Nod1-Mediated Acute Coronary Arteritis.’ Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35(6):1423-33, 2015. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304846 

Inoue H, Matsuzaki Y, Tanaka A, Hosoi K, Ichimura K, Arasaki K, Wakana Y, Asano K, Tanaka M, Okuzaki D, Yamamoto A, Tani K, Tagaya M. ‘γ-SNAP stimulates disassembly of endosomal SNARE complexes and regulates endocytic trafficking pathways.’ J Cell Sci. 128(15):2781-94, 2015. doi: 10.1242/jcs.158634. 

Asano K, Takahashi N, Ushiki M, Monya M, Aihara F, Kuboki E, Moriyama S, Iida M, Kitamura H, Qiu CH, Watanabe T, Tanaka M. ‘Intestinal CD169(+) macrophages initiate mucosal inflammation by secreting CCL8 that recruits inflammatory monocytes.’ Nat Commun. 21;6:7802, 2015.doi: 10.1038/ncomms8802. 

Karasawa K., Asano K., Moriyama S., Ushiki M., Monya M., Iida M., Kuboki E., Yagita H., Uchida K., Nitta K., and Tanaka M.‘Vascular-resident CD169-Positive Monocytes and macrophages Control Neutrophil Accumulation in the Kidney with Ischemia-reperfusion Injury’Journal of American Society of Nephrology 26:896-906 (2015) 

2014

Taguchi K., Okada A., Kitamura H., Yasui T., Naiki T., Hamamoto S., Ando R., Mizuno K., Kawai N., Tozawa K., Asano K., Tanaka M., Miyoshi I., and Kohri K.‘Colony-Stimulating Factor-1 Signaling Suppresses Renal Crystal Formation’Journal of American Society of Nephrology 25:1680-1697 (2014) 

2011

Asano K., Nabeyama A., Miyake Y., Qiu C.H., Kurita A., Tomura M., Kanagawa O., Fujii S., Tanaka M.‘CD169-Positive Macrophages Dominate Antitumor Immunity by Crosspresenting Dead Cell-Associated Antigens.’Immunity 34: 85-95 (2011). 

2010

Tanaka M, Asano K, Qiu CH.‘Immune regulation by apoptotic cell clearance.’Annals of New York Academy of Sciences 1209: 37-42 (2010). 

Nabeyama A., Kurita A., Asano K., Miyake Y., Yasuda T., Miura I., Nishitai G., Arakawa S., Shimizu S., Wakana S., Yoshida H., Tanaka M.‘xCT deficiency accelerates chemically induced tumorigenesis.’Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107:6436-6441 (2010). 

2009

Okamoto Y., Christen T., Shimizu K., Asano K., Kihara S., Mitchell RN, Libby P.‘Adiponectin inhibits allograft rejection in murine cardiac transplantation.’Transplantation 88: 879-883 (2009). 

2008

Tsuboi N*., Asano K.*, Lauterbach M., Mayadas TN. (* Equally contributed)‘Human neutrophil Fc receptors initiate and play selective roles in antibody- mediated inflammatory diseases.’Immunity 28: 833- 846 (2008). 

Tanaka M., Miyake Y., Asano, K.‘Maintenance of self- tolerance by apoptotic cell clearance.’Frontiers in Bioscience 13: 6043- 6049 (2008). 

Utomo A., Hirahashi J., Mekala D., Asano, K., Glogauer M., Cullere X., Mayadas TN.‘Requirement for Vav proteins in post-recruitment neutrophil cytotoxicity in IgG but not complement C3- dependent injury.’Journal of Immunology 180: 6279- 6287 (2008). 

Shimizu K., Libby P., Shubiki R., Sakuma M., Wang Y., Asano K., Mitchell RN., Simon DI.‘Leukocyte integrin Mac-1 promotes acute cardiac allograft rejection.’Circulation 117: 1997-2008 (2008). 

Lauterbach M., O’Donnel P., Asano, K., Mayadas TN.‘Role of TNF priming and adhesion molecules in neutrophil recruitment to intravascular immune complexes.’Journal of Leukocyte Biology 83: 1423- 1430 (2008). 

2007

Miyake Y.*, Asano K.*, Kaise H., Uemura M., Nakayama M., Tanaka M. (*Equallycontributed)‘Critical role of macrophages in the marginal zone in immune suppression to apoptotic cell-associated antigens.’The Journal of Clinical Investigation 117: 2268- 2278 (2007).  

2004

Asano K. Miwa M., Miwa K., Hanayama R., Nagase H., Nagata S., Tanaka, M.‘Masking of phosphatidylserine inhibits apoptotic cell engulfment and induces autoantibody production in mice.’ Journal of Experimental Medicine 200: 459- 467 (2004). 

著書

Kenichi Asano and Masato Tanaka‘Development of Sentinel-Cell Targeted Therapy for Inflammatory Bowel Diseases’Chronic Inflammation, Chapter 46, pp.617-626 DOI: 10.1007/978-4-431-56068-5_46

邦文総説

浅野 謙一、田中 正人「食細胞によるアポトーシス細胞の貪食異常と、自己免疫疾患」Molecular Medicine 41: 171-177(2005)

浅野 謙一、田中 正人「死細胞の貪食異常と自己免疫疾患」実験医学26: 3019-3024(2008)

浅野 謙一、田中 正人「CD169陽性マクロファージの免疫制御機能」感染・炎症・免疫 41:26-34(2011)

浅野 謙一、唐澤 一徳、田中 正人「CD169発現常在マクロファージによる組織恒常性維持と免疫制御」細胞工学 33:1261-1266(2014)

浅野 謙一、田中 正人「死細胞貪食マクロファージ」 実験医学増刊Vol.34-No.7 2016, pp.1089-1094

主要特許

「抗原結合アポトーシス細胞を用いる免疫反応の制御」2006年(出願番号2006-286732)

「炎症性腸疾患を抑制する抗体および該抗体を含む医薬組成物」特願2015-106658