東京薬科大学 生命科学部 免疫制御学研究室

Greeting
ごあいさつ

- 死細胞のゴミ掃除屋マクロファージの免疫制御機構を解き明かす -

細胞の死骸を食べるマクロファージの働きに注目

生体には、不要になった細胞や有害な細胞を自ら死に向かわせて排除するという細胞死のプログラムが備わっている。アポトーシスと呼ばれるこの細胞死によって日々少しずつ細胞が入れ替わることで、私たちの身体は維持されているのだ。
しかし毎日約3000億個もの細胞が死んでいるにも関わらず、体内にその死骸はほとんど見当たらない。理由はマクロファージなどの食細胞が死骸を速やかに貪食しているためだ。田中正人教授は、アポトーシス研究において世界をリードしてきた研究者の一人であり、マクロファージのユニークな働きにも早くから関心を注いできた。
マクロファージが生きた細胞を決して食べず、死んだ細胞だけを貪食するメカニズムを明らかにしたのも、研究成果の一つだ。田中教授は大阪大学の長田重一教授の研究室で、死細胞に現れるシグナルを認識するマクロファージの遺伝子MFG-E8を同定し、死細胞とマクロファージを橋渡しして貪食を促す分子機構を解明した。「細胞死が起こると、死細胞の表面に特有のリン脂質が現れます。マクロファージはこの“Eat me signal”を特異的に認識する遺伝子MFG-E8を持っており、それがリン脂質と結合してマクロファージの貪食を促進することを確かめました」。

がん免疫を活性化するマクロファージを発見

最近の研究で、マクロファージは単に死細胞を貪食するだけでなく、それを分解・再利用することによって、さまざまな免疫応答を制御していることがわかってきたという。マクロファージの貪食現象がどのような役割を果たしているのか、田中教授は明らかにしようとしている。
その一つとして注目するのが、がんの死細胞ががんの増殖を抑制する現象だ。「放射線治療や化学療法でがん細胞を殺すと、死んだがん細胞を免疫系が認識してがんに対する免疫が活性化し、がんの増殖を抑えることが知られています。しかしどのような仕組みでがん免疫が誘導されるのか、詳しいメカニズムはわかっていませんでした」。
田中教授は、マウスを使った実験で、がんの死細胞を貪食してがん免疫を活性化するCD169陽性マクロファージを同定することに成功。CD169陽性マクロファージが死んだがん細胞を認識し、がん細胞を殺すメカニズムを解き明かした。「CD169陽性マクロファージは、リンパ節の外側で待ち構えていて、がんの死細胞を貪食します。その際、食べた死細胞に含まれるがん抗原を提示して、がんのキラー細胞である細胞傷害性T細胞を活性化させ、がん細胞を殺すという仕組みです」。田中教授はその後の研究で、CD169陽性マクロファージが多くの組織で免疫制御を司り、がんだけでなく、炎症性腸疾患や虚血性臓器障害などの病態に関与していることも確かめている。

炎症を抑えて組織の修復を促す免疫細胞の存在を初めて実証

最近の研究では、炎症や組織傷害の回復期に出現し、組織修復を促す新しい免疫細胞を発見している。
細菌感染や組織傷害を負うと、もともと組織に存在するマクロファージに加えて、骨髄からマクロファージの基になる血球細胞(単球)が供給され、炎症などの免疫応答を起こす。「炎症が起こった後、炎症を抑えて組織の修復を促すマクロファージや単球の由来については、二つの可能性が指摘されてきました」と田中教授。一つは、同一のマクロファージが炎症の誘導と炎症収束・組織修復の両方に働く可能性だ。しかし同じ細胞が急性期と回復期でどのように正反対の働きをするのかはわからなかった。一方、田中教授が考えたのは、炎症を起こすマクロファージとは別に、炎症を抑えるマクロファージの基(単球)が骨髄で産生される可能性だ。
それを確かめるために田中教授が着目したのは、Ym1というタンパク分子だった。Ym1は炎症収束や組織修復を担うマクロファージに発現することが報告されているため、これをマーカーとして利用しようと考えたのだ。そこでYm1を発現する細胞(Ym1陽性単球)を蛍光標識したマウスを作製し、追跡を試みた。
「全身炎症を引き起こすLPSというリポ多糖を投与したマウスのYm1陽性単球の動態を解析すると、LPSを投与してから炎症がピークを迎えるまでの2~24時間は、Ym1陽性単球数にほとんど変化はありませんでした。ところが炎症が収まり、回復していく48時間後、Ym1陽性単球の数が爆発的に増えたのです」。この細胞数の増加は、単球が産生される骨髄でも見られたことから、Ym1陽性単球は、炎症の回復期に骨髄で増産されたものだとわかる。このような組織を修復する単球の存在を証明したのは、田中教授の研究が初めてだった。つまり同じマクロファージが働きを変えるのではなく、急性期と回復期で骨髄から異なる細胞が産生されるという田中教授の仮説が裏づけられたわけだ。さらに教授は、大腸炎の腸管局所炎症モデルを用いた実験でも、Ym1陽性単球が同様の機能を果たすことを示す結果を得ている。
Ym1陽性単球を効率よく増やすことができれば、傷害を受けた臓器の修復を促進する治療薬を開発できるかもしれない。また反対に、がんなどの悪性腫瘍の組織修復プロセスを妨げられる可能性も出てくる。田中教授はこうしたさまざまな免疫制御機構を解明し、がんや自己免疫疾患の治療に役立つ創薬につなげようとしている。

教授 田中正人

田中正人
生命科学部 生命医科学科
免疫制御学研究室
教授 / 博士(医学)

腸管におけるCD169マクロファージの免疫染色像。
CD169マクロファージ(赤色)は、腸上皮細胞から少し離れた粘膜下層に局在しており、自己免疫疾患の一種である炎症性腸疾患の発症に重要な役割を担っている。

Project
プロジェクト紹介

MISSION

”免疫細胞を味方につけて病気を治す”

田中 正人教授

研究概要

我々の体内には、たくさんの種類の免疫細胞がいて、体内に侵入した病原体を素早く感知し、これをできるだけ早く排除しようとします。この免疫細胞のおかけで、我々は健康を保つことができています。しかし、この免疫細胞が働きすぎて、炎症が強く起こってしまうと、それが自分自身の組織、細胞を傷つけることがあります。アンバランスな免疫応答は、がん、自己免疫疾患や感染症など様々な病気を悪化させることがあります。免疫細胞の働きを適切にコントロールする方法を見つけることができれば、難病と言われる様々な病気の画期的な治療法の開発につながります。免疫制御学研究室では、単球、マクロファージや、好中球と呼ばれる免疫細胞を自在にコントロールする方法を発見すべく、日夜研究を進めています。

研究内容

炎症を抑える単球に関する研究

最近、我々は、炎症を誘導する一般的な単球とは異なる、炎症を抑える力をもつ新しい単球細胞を発見しました。この細胞は、健康な時や、炎症の急性期にはほとんど存在しませんが、炎症の終わりごろになると骨髄で盛んに作られ、血液中に送りだされます。炎症を抑え、傷ついた組織の修復を助けることにちなんで、この細胞を「制御性単球」と名づけました。我々は、制御性単球の働きを強化することで、炎症性腸疾患など、さまざまな炎症疾患の治療に役立てたいと考えています。たとえば、炎症がひどくなる時期に、制御性単球の増殖剤を投与すれば、回復を速めることができるかもしれません。患者さんの制御性単球を体外で増やして、点滴で患者さん自身に投与するなどの方法も考えられます。

非アルコール性脂肪肝炎の進行に関わるマクロファージの研究

過度の飲酒は肝臓病の原因として有名です。しかし、お酒をあまり飲まない方の脂肪肝でも、アルコール性脂肪肝と同じように、肝炎さらには肝硬変に進行することがあります。最近、その病態の悪化に、マクロファージと呼ばれる免疫細胞が深く関わることが分かってきました。悪さをするマクロファージの働きを抑えれば、肝臓の病気が良くなりそうなものですが、肝臓には役割のちがう複数のマクロファージが混在しており、これまでのところ悪玉だけを狙い撃ちする方法がみつかっていません。我々は、病態の悪化に関わる悪玉マクロファージの産生を止める、あるいは、その働きを抑えることで、肝臓病の悪化を食い止める方法を開発することを目指しています。

好中球細胞外トラップとその制御に関する研究

免疫細胞の一種である好中球は、2つの感染防御防御システムを有しています。1つは細菌などを食べて消化分解する貪食であり、もう1つは好中球細胞外トラップ(NETs)です。NETsは自身のクロマチンを細胞外に放出して形成される網状の構造物です。NETsは、好中球内顆粒に含まれる様々な抗菌物質から構成され、病原体の捕獲殺菌に寄与することが報告されています。一方で、NET形成が自己免疫疾患の発症や悪化、血栓症、がん転移の促進に加え、最近では、新型コロナウイルス感染症の重症化にも関与する可能性が指摘されています。我々の研究室では、NETsがどのようなメカニズムで誘導されるのか研究を行うと共に、NET形成を阻害できる薬剤の開発を通して疾患の治療を行うことを目標としています。

Member
メンバー


  • 教授 田中 正人
    mtanaka(a)toyaku.ac.jp

  • 准教授 浅野 謙一
    asanok(a)toyaku.ac.jp

  • 助教 四元 聡志
    yotumoto(a)toyaku.ac.jp

  • 研究員 池田 直輝
    ikedan(a)toyaku.ac.jp

※メールアドレスの(a)は@に置き換えて下さい

研究員 池田 直輝
連携研究員 小川 慶
実験補助員 大川 和佳子
秘書 横井 ひとみ
D3 徳弘 拓斗
D1 岩田 彩花
M2 澤田 寛隆 / 鶴田 朱加 / 森田 光貴 / 吉村 彩菜
M1 長田 優也 / 折原 潤一 / 岸田 圭悟 / 北村 大輝 / 福島 泰地
卒業研究生 小山 廉 / 佐藤 由衣 / 柴田 捺生 / 鈴木 宏佳 / 土屋 珠央 / 中村 日奈子 / 橋本 茉歩 / 眞砂 光輔
村上 綾乃 / 山田 悠貴 / 若月 祥子
特別演習生 青木 俊輔 / 清水 秋菜
Publication
業績

Publication List 教授 田中 正人

  • 2018
  • 2017
  • 2016
  • 2015
  • 2014
  • 2013
  • 2012
  • 2011
  • 2010
  • 2009以前
  • 総説・著書

2018

Shinde PV, Xu HC, Maney SK, Kloetgen A, Namineni S, Zhuang Y, Honke N, Shaabani N, Bellora N, Doerrenberg M, Trilling M, Pozdeev VI, van Rooijen N, Scheu S, Pfeffer K, Crocker PR, Tanaka M, Duggimpudi S, Knolle P, Heikenwalder M, Ruland J, Mak TW, Brenner D, Pandyra AA, Hoell JI, Borkhardt A, Haussinger D, Lang KS, Lang PA. Tumor Necrosis Factor-Mediated Survival of CD169(+) Cells Promotes Immune Activation during Vesicular Stomatitis Virus Infection. J Virol 92; 2018. 

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2017

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2016

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2015

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2014

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2013

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2012

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Honke N, Shaabani N, Cadeddu G, Sorg UR, Zhang DE, Trilling M, Klingel K, Sauter M, Kandolf R, Gailus N, van Rooijen N, Burkart C, Baldus SE, Grusdat M, Lohning M, Hengel H, Pfeffer K, Tanaka M, Haussinger D, Recher M, Lang PA, Lang KS. Enforced viral replication activates adaptive immunity and is essential for the control of a cytopathic virus. Nat Immunol, 13: 51-57, 2011. 

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1997

Tanaka M, Suda T, Yatomi T, Nakamura N, Nagata S. Lethal effect of recombinant human Fas ligand in mice pretreated with Propionibacterium acnes. J Immunol, 158: 2303-2309, 1997. 

Suda T, Hashimoto H, Tanaka M, Ochi T, Nagata S. Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing. J Exp Med, 186: 2045-2050, 1997. 

Ertel W, Keel M, Stocker R, Imhof HG, Leist M, Steckholzer U, Tanaka M, Trentz O, Nagata S. Detectable concentrations of Fas ligand in cerebrospinal fluid after severe head injury. J Neuroimmunol, 80: 93-96, 1997. 

Bahr GM, Capron A, Dewulf J, Nagata S, Tanaka M, Bourez JM, Mouton Y. Elevated serum level of Fas ligand correlates with the asymptomatic stage of human immunodeficiency virus infection. Blood, 90: 896-898, 1997. 

1996

Tanaka M, Suda T, Haze K, Nakamura N, Sato K, Kimura F, Motoyoshi K, Mizuki M, Tagawa S, Ohga S, Hatake K, Drummond AH, Nagata S. Fas ligand in human serum. Nat Med, 2: 317-322, 1996. 

Takeda K, Yu ZX, Nishikawa T, Tanaka M, Hosoda S, Ferrans VJ, Kasajima T. Apoptosis and DNA fragmentation in the bulbus cordis of the developing rat heart. J Mol Cell Cardiol, 28: 209-215, 1996. 

Takahashi T, Tanaka M, Ogasawara J, Suda T, Murakami H, Nagata S. Swapping between Fas and granulocyte colony-stimulating factor receptor. J Biol Chem, 271: 17555-17560, 1996. 

Suda T, Tanaka M, Miwa K, Nagata S. Apoptosis of mouse naive T cells induced by recombinant soluble Fas ligand and activation-induced resistance to Fas ligand. J Immunol, 157: 3918-3924, 1996. 

Sato K, Kimura F, Nakamura Y, Murakami H, Yoshida M, Tanaka M, Nagata S, Kanatani Y, Wakimoto N, Nagata N, Motoyoshi K. An aggressive nasal lymphoma accompanied by high levels of soluble Fas ligand. Br J Haematol, 94: 379-382, 1996. 

Ito H, Adachi S, Tamamori M, Fujisaki H, Tanaka M, Lin M, Akimoto H, Marumo F, Hiroe M. Mild hypoxia induces hypertrophy of cultured neonatal rat cardiomyocytes: a possible endogenous endothelin-1-mediated mechanism. J Mol Cell Cardiol, 28: 1271-1277, 1996. 

Estaquier J, Tanaka M, Suda T, Nagata S, Golstein P, Ameisen JC. Fas-mediated apoptosis of CD4+ and CD8+ T cells from human immunodeficiency virus-infected persons: differential in vitro preventive effect of cytokines and protease antagonists. Blood, 87: 4959-4966, 1996. 

Akimoto H, Ito H, Tanaka M, Adachi S, Hata M, Lin M, Fujisaki H, Marumo F, Hiroe M. Heparin and heparan sulfate block angiotensin II-induced hypertrophy in cultured neonatal rat cardiomyocytes. A possible role of intrinsic heparin-like molecules in regulation of cardiomyocyte hypertrophy. Circulation, 93: 810-816, 1996. 

1995

Tanaka M, Suda T, Takahashi T, Nagata S. Expression of the functional soluble form of human fas ligand in activated lymphocytes. Embo J, 14: 1129-1135, 1995. 

Tanaka M, Hiroe M, Ito H, Nishikawa T, Adachi S, Aonuma K, Marumo F. Differential localization of atrial natriuretic peptide and skeletal alpha-actin messenger RNAs in left ventricular myocytes of patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 26: 85-92, 1995. 

Fujisaki H, Ito H, Hirata Y, Tanaka M, Hata M, Lin M, Adachi S, Akimoto H, Marumo F, Hiroe M. Natriuretic peptides inhibit angiotensin II-induced proliferation of rat cardiac fibroblasts by blocking endothelin-1 gene expression. J Clin Invest, 96: 1059-1065, 1995. 

Adachi S, Ito H, Ohta Y, Tanaka M, Ishiyama S, Nagata M, Toyozaki T, Hirata Y, Marumo F, Hiroe M. Distribution of mRNAs for natriuretic peptides in RV hypertrophy after pulmonary arterial banding. Am J Physiol, 268: H162-169, 1995. 

1994

Tanaka M, Ito H, Adachi S, Akimoto H, Nishikawa T, Kasajima T, Marumo F, Hiroe M. Hypoxia induces apoptosis with enhanced expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ Res, 75: 426-433, 1994. 

Tanaka M, Hiroe M, Nishikawa T, Sato T, Marumo F. Cellular localization and structural characterization of natriuretic peptide-expressing ventricular myocytes from patients with dilated cardiomyopathy. J Histochem Cytochem, 42: 1207-1214, 1994. 

Takahashi T, Tanaka M, Inazawa J, Abe T, Suda T, Nagata S. Human Fas ligand: gene structure, chromosomal location and species specificity. Int Immunol, 6: 1567-1574, 1994. 

Takahashi T, Tanaka M, Brannan CI, Jenkins NA, Copeland NG, Suda T, Nagata S. Generalized lymphoproliferative disease in mice, caused by a point mutation in the Fas ligand. Cell, 76: 969-976, 1994. 

Adachi S, Ito H, Akimoto H, Tanaka M, Fujisaki H, Marumo F, Hiroe M. Insulin-like growth factor-II induces hypertrophy with increased expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol, 26: 789-795, 1994. 

1993

Kawai M, Nishikawa T, Tanaka M, Ando A, Kasajima T, Higa T, Tanikawa T, Kagawa M, Momma K. An autopsied case of Williams syndrome complicated by moyamoya disease. Acta Paediatr Jpn, 35: 63-67, 1993. 

Ito H, Hirata Y, Adachi S, Tanaka M, Tsujino M, Koike A, Nogami A, Murumo F, Hiroe M. Endothelin-1 is an autocrine/paracrine factor in the mechanism of angiotensin II-induced hypertrophy in cultured rat cardiomyocytes. J Clin Invest, 92: 398-403, 1993. 

著書

Tanaka M, Nishitai G. Immune Regulation by Dead Cell Clearance. Curr Top Microbiol Immunol 403; 171-83, 2017.

Nagata S, Tanaka M. Programmed cell death and the immune system. Nat Rev Immunol 17; 333-40, 2017.

Kenichi Asano and Masato Tanaka‘Development of Sentinel-Cell Targeted Therapy for Inflammatory Bowel Diseases’Chronic Inflammation, Chapter 46, pp.617-626 DOI: 10.1007/978-4-431-56068-5_46

Nagata S, Tanaka M. Programmed cell death and the immune system. Nat Rev Immunol. 2017 May;17(5):333-340. doi: 10.1038/nri.2016.153. Epub 2017 Feb 6. Review.

邦文総説

浅野 謙一、田中 正人「死細胞貪食マクロファージ」 実験医学増刊Vol.34-No.7 2016, pp.1089-1094

西躰 元, 田中 正人「死細胞貪食マクロファージ」臨床免疫・アレルギー科 63:431-435(2015)

浅野 謙一、唐澤 一徳、田中 正人「CD169発現常在マクロファージによる組織恒常性維持と免疫制御」細胞工学 33:1261-1266(2014)

浅野 謙一、田中 正人「CD169陽性マクロファージの免疫制御機能」感染・炎症・免疫 41:26-34(2011)

浅野 謙一、田中 正人「死細胞の貪食異常と自己免疫疾患」実験医学26: 3019-3024(2008)

浅野 謙一、田中 正人「食細胞によるアポトーシス細胞の貪食異常と、自己免疫疾患」Molecular Medicine 41: 171-177(2005)

Publication List 准教授 浅野 謙一

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  • 2021
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  • 2008
  • 2007以前
  • 総説・著書
  • 主要特許

2022

Chihiro Kurematsu, Masato Sawada, Masaki Ohmuraya, Motoki Tanaka, Kazuya Kuboyama, Takashi Ogino, Mami Matsumoto, Hisashi Oishi, Hiroyuki Inada, Yuri Ishido, Yukina Sakakibara, Huy Bang Nguyen, Truc Quynh Thai, Shinichi Kohsaka, Nobuhiko Ohno, Maki K Yamada, Masato Asai, Masahiro Sokabe, Junichi Nabekura, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Kazunobu Sawamoto. Synaptic pruning of murine adult-born neurons by microglia depends on phosphatidylserine. The Journal of experimental medicine 219(4) 2022年4月4日

Abdouramane Camara, Alice C Lavanant, Jun Abe, Henri Lee Desforges, Yannick O Alexandre, Erika Girardi, Zinaida Igamberdieva, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Thomas Hehlgans, Klaus Pfeffer, Sébastien Pfeffer, Scott N Mueller, Jens V Stein, Christopher G Mueller. CD169+ macrophages in lymph node and spleen critically depend on dual RANK and LTbetaR signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 119(3)

Xiaojia Song, Na Li, Yuan Liu, Zehua Wang, Tixiao Wang, Siyu Tan, Chunyang Li, Chunhong Qiu, Lifen Gao, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Xiaohong Liang, Xinyong Liu, Chunhong Ma. CD169-positive macrophages enhance abscopal effect of radiofrequency ablation therapy in liver cancer. Translational oncology 15(1)

2021

Fumika Honda, Hiroto Tsuboi, Yuko Ono, Saori Abe, Hiroyuki Takahashi, Kiyoaki Ito, Kazunori Yamada, Mitsuhiro Kawano, Yuya Kondo, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Marie Malissen, Bernard Malissen, Isao Matsumoto, Takayuki Sumida. Pathogenic roles and therapeutic potential of the CCL8-CCR8 axis in a murine model of IgG4-related sialadenitis. Arthritis research & therapy 23(1) 214-214

Sarah-Kim Friedrich, Rosa Schmitz, Michael Bergerhausen, Judith Lang, Vikas Duhan, Cornelia Hardt, Matthias Tenbusch, Marco Prinz, Kenichi Asano, Hilal Bhat, Thamer A Hamdan, Philipp Alexander Lang, Karl Sebastian Lang. Replication of Influenza A Virus in Secondary Lymphatic Tissue Contributes to Innate Immune Activation. Pathogens (Basel, Switzerland) 10(5)

Naohiro Takahashi, Hiroaki Kikuchi, Ayaka Usui, Taisuke Furusho, Takuya Fujimaru, Tamami Fujiki, Tomoki Yanagi, Yoshiaki Matsuura, Kenichi Asano, Kouhei Yamamoto, Fumiaki Ando, Koichiro Susa, Shintaro Mandai, Takayasu Mori, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida, Makoto Arita, Eisei Sohara. Deletion of Alox15 improves kidney dysfunction and inhibits fibrosis by increased PGD2 in the kidney. Clinical and experimental nephrology 25(5)

Kei Ogawa, Kenichi Asano, Satoshi Yotsumoto, Tsuyoshi Yamane, Makoto Arita, Yoshihiro Hayashi, Hironori Harada, Chieko Makino-Okamura, Hidehiro Fukuyama, Kenji Kondo, Tatsuya Yamasoba, Masato Tanaka. Frontline Science: Conversion of neutrophils into atypical Ly6G+ SiglecF+ immune cells with neurosupportive potential in olfactory neuroepithelium. Journal of leukocyte biology 109(3) 481-496

Takumi Shibuya, Asami Kamiyama, Hirotaka Sawada, Kenta Kikuchi, Mayu Maruyama, Rie Sawado, Naoki Ikeda, Kenichi Asano, Daisuke Kurotaki, Tomohiko Tamura, Atsuko Yoneda, Keisuke Imada, Takashi Satoh, Shizuo Akira, Masato Tanaka, Satoshi Yotsumoto. Immunoregulatory Monocyte Subset Promotes Metastasis Associated With Therapeutic Intervention for Primary Tumor. Frontiers in immunology 12 663115-663115

2020

Yohei Arai, Kenichi Asano, Shintaro Mandai, Fumiaki Ando, Koichiro Susa, Takayasu Mori, Naohiro Nomura, Tatemitsu Rai, Masato Tanaka, Shinichi Uchida, Eisei Sohara. WNK1-TAK1 signaling suppresses lipopolysaccharide-induced cytokine production and classical activation in macrophages. Biochemical and biophysical research communications 533(4) 1290-1297

Yoshimi Uchida, Gen Nishitai, Kenta Kikuchi, Takumi Shibuya, Kenichi Asano, Masato Tanaka. CD204-positive monocytes and macrophages ameliorate septic shock by suppressing proinflammatory cytokine production in mice. Biochemistry and biophysics reports 23 100791-100791

Sebastian G Utz, Peter See, Wiebke Mildenberger, Morgane Sonia Thion, Aymeric Silvin, Mirjam Lutz, Florian Ingelfinger, Nirmala Arul Rayan, Iva Lelios, Anne Buttgereit, Kenichi Asano, Shyam Prabhakar, Sonia Garel, Burkhard Becher, Florent Ginhoux, Melanie Greter. Early Fate Defines Microglia and Non-parenchymal Brain Macrophage Development. Cell 181(3) 557-573

Mio Maeta, Naoya Miura, Hiroki Tanaka, Takashi Nakamura, Ryo Kawanishi, Yoshifumi Nishikawa, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Shinya Tamagawa, Yuta Nakai, Kota Tange, Hiroki Yoshioka, Hideyoshi Harashima, Hidetaka Akita. Vitamin E Scaffolds of pH-Responsive Lipid Nanoparticles as DNA Vaccines in Cancer and Protozoan Infection. Molecular pharmaceutics 17(4) 1237-1247

Sarah-Kim Friedrich, Rosa Schmitz, Michael Bergerhausen, Judith Lang, Lamin B Cham, Vikas Duhan, Dieter Häussinger, Cornelia Hardt, Marylyn Addo, Marco Prinz, Kenichi Asano, Philipp Alexander Lang, Karl Sebastian Lang. Usp18 Expression in CD169+ Macrophages is Important for Strong Immune Response after Vaccination with VSV-EBOV. Vaccines 8(1)

2019

Takuya Miyagawa, Kana Hasegawa, Yoko Aoki, Takuya Watanabe, Yuka Otagiri, Kohei Arasaki, Yuichi Wakana, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Hideki Yamaguchi, Mitsuo Tagaya, Hiroki Inoue. MT1-MMP recruits the ER-Golgi SNARE Bet1 for efficient MT1-MMP transport to the plasma membrane. The Journal of cell biology 218(10) 3355-3371

Kosuke Dodo, Erika Kuboki, Tadashi Shimizu, Ryu Imamura, Megumi Magarisawa, Masahiro Takahashi, Takuto Tokuhiro, Satoshi Yotsumoto, Kenichi Asano, Shuhei Nakao, Naoki Terayama, Takashi Suda, Masato Tanaka, Mikiko Sodeoka. Development of a Water-Soluble Indolylmaleimide Derivative IM-93 Showing Dual Inhibition of Ferroptosis and NETosis. ACS medicinal chemistry letters 10(9) 1272-1278

Abdouramane Camara, Olga G Cordeiro, Farouk Alloush, Janina Sponsel, Mélanie Chypre, Lucas Onder, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Hideo Yagita, Burkhard Ludewig, Vincent Flacher, Christopher G Mueller. Lymph Node Mesenchymal and Endothelial Stromal Cells Cooperate via the RANK-RANKL Cytokine Axis to Shape the Sinusoidal Macrophage Niche. Immunity 50(6) 1467-1481

Hiroto Takeya, Koji Ohnishi, Takuya Shiota, Yoichi Saito, Yukio Fujiwara, Taisuke Yagi, Yuki Kiyozumi, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Kenichi Asano, Masato Tanaka, Hideo Baba, Yoshihiro Komohara. Maf expression in human macrophages and lymph node sinus macrophages in patients with esophageal cancer. Journal of clinical and experimental hematopathology 59(3) 112-118

2018

Kikuchi K, Iida M, Ikeda N, Moriyama S, Hamada M, Takahashi S, Kitamura H, Watanabe T, Hasegawa Y, Hase K, Fukuhara T, Sato H, Kobayashi EH, Suzuki T, Yamamoto M, Tanaka M, Asano K. Macrophages Switch Their Phenotype by Regulating Maf Expression during Different Phases of Inflammation. J Immunol 201; 635-51, 2018. 

Ikeda N, Asano K, Kikuchi K, Uchida Y, Ikegami H, Takagi R, Yotsumoto S, Shibuya T, Makino-Okamura C, Fukuyama H, Watanabe T, Ohmuraya M, Araki K, Nishitai G, Tanaka M. Emergence of immunoregulatory Ym1(+)Ly6C(hi) monocytes during recovery phase of tissue injury. Sci Immunol 3; 2018. 

Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H. Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice. Biochem Biophys Res Commun 505; 453-9, 2018. 

2017

Itoh M, Suganami T, Kato H, Kanai S, Shirakawa I, Sakai T, Goto T, Asakawa M, Hidaka I, Sakugawa H, Ohnishi K, Komohara Y, Asano K, Sakaida I, Tanaka M, Ogawa Y. CD11c+ resident macrophages drive hepatocyte death-triggered liver fibrosis in a murine model of nonalcoholic steatohepatitis. JCI Insight 2; 2017. 

Arai Y, Takahashi D, Asano K, Tanaka M, Oda M, Ko SBH, Ko MSH, Mandai S, Nomura N, Rai T, Uchida S, Sohara E. Salt suppresses IFNgamma inducible chemokines through the IFNgamma-JAK1-STAT1 signaling pathway in proximal tubular cells. Sci Rep 7; 46580, 2017.

2016

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2015

Motomura Y, Kanno S, Asano K, Tanaka M, Hasegawa Y, Katagiri H, Saito T, Hara H, Nishio H, Hara T, Yamasaki S. ‘Identification of Pathogenic Cardiac CD11c+ Macrophages in Nod1-Mediated Acute Coronary Arteritis.’ Arterioscler Thromb Vasc Biol. 35(6):1423-33, 2015. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304846 

Inoue H, Matsuzaki Y, Tanaka A, Hosoi K, Ichimura K, Arasaki K, Wakana Y, Asano K, Tanaka M, Okuzaki D, Yamamoto A, Tani K, Tagaya M. ‘γ-SNAP stimulates disassembly of endosomal SNARE complexes and regulates endocytic trafficking pathways.’ J Cell Sci. 128(15):2781-94, 2015. doi: 10.1242/jcs.158634. 

Asano K, Takahashi N, Ushiki M, Monya M, Aihara F, Kuboki E, Moriyama S, Iida M, Kitamura H, Qiu CH, Watanabe T, Tanaka M. ‘Intestinal CD169(+) macrophages initiate mucosal inflammation by secreting CCL8 that recruits inflammatory monocytes.’ Nat Commun. 21;6:7802, 2015.doi: 10.1038/ncomms8802. 

Karasawa K., Asano K., Moriyama S., Ushiki M., Monya M., Iida M., Kuboki E., Yagita H., Uchida K., Nitta K., and Tanaka M.‘Vascular-resident CD169-Positive Monocytes and macrophages Control Neutrophil Accumulation in the Kidney with Ischemia-reperfusion Injury’Journal of American Society of Nephrology 26:896-906 (2015) 

2014

Taguchi K., Okada A., Kitamura H., Yasui T., Naiki T., Hamamoto S., Ando R., Mizuno K., Kawai N., Tozawa K., Asano K., Tanaka M., Miyoshi I., and Kohri K.‘Colony-Stimulating Factor-1 Signaling Suppresses Renal Crystal Formation’Journal of American Society of Nephrology 25:1680-1697 (2014) 

2011

Asano K., Nabeyama A., Miyake Y., Qiu C.H., Kurita A., Tomura M., Kanagawa O., Fujii S., Tanaka M.‘CD169-Positive Macrophages Dominate Antitumor Immunity by Crosspresenting Dead Cell-Associated Antigens.’Immunity 34: 85-95 (2011). 

2010

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Nabeyama A., Kurita A., Asano K., Miyake Y., Yasuda T., Miura I., Nishitai G., Arakawa S., Shimizu S., Wakana S., Yoshida H., Tanaka M.‘xCT deficiency accelerates chemically induced tumorigenesis.’Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107:6436-6441 (2010). 

2009

Okamoto Y., Christen T., Shimizu K., Asano K., Kihara S., Mitchell RN, Libby P.‘Adiponectin inhibits allograft rejection in murine cardiac transplantation.’Transplantation 88: 879-883 (2009). 

2008

Tsuboi N*., Asano K.*, Lauterbach M., Mayadas TN. (* Equally contributed)‘Human neutrophil Fc receptors initiate and play selective roles in antibody- mediated inflammatory diseases.’Immunity 28: 833- 846 (2008). 

Tanaka M., Miyake Y., Asano, K.‘Maintenance of self- tolerance by apoptotic cell clearance.’Frontiers in Bioscience 13: 6043- 6049 (2008). 

Utomo A., Hirahashi J., Mekala D., Asano, K., Glogauer M., Cullere X., Mayadas TN.‘Requirement for Vav proteins in post-recruitment neutrophil cytotoxicity in IgG but not complement C3- dependent injury.’Journal of Immunology 180: 6279- 6287 (2008). 

Shimizu K., Libby P., Shubiki R., Sakuma M., Wang Y., Asano K., Mitchell RN., Simon DI.‘Leukocyte integrin Mac-1 promotes acute cardiac allograft rejection.’Circulation 117: 1997-2008 (2008). 

Lauterbach M., O’Donnel P., Asano, K., Mayadas TN.‘Role of TNF priming and adhesion molecules in neutrophil recruitment to intravascular immune complexes.’Journal of Leukocyte Biology 83: 1423- 1430 (2008). 

2007

Miyake Y.*, Asano K.*, Kaise H., Uemura M., Nakayama M., Tanaka M. (*Equallycontributed)‘Critical role of macrophages in the marginal zone in immune suppression to apoptotic cell-associated antigens.’The Journal of Clinical Investigation 117: 2268- 2278 (2007).  

2004

Asano K. Miwa M., Miwa K., Hanayama R., Nagase H., Nagata S., Tanaka, M.‘Masking of phosphatidylserine inhibits apoptotic cell engulfment and induces autoantibody production in mice.’ Journal of Experimental Medicine 200: 459- 467 (2004). 

著書

Kenichi Asano and Masato Tanaka‘Development of Sentinel-Cell Targeted Therapy for Inflammatory Bowel Diseases’Chronic Inflammation, Chapter 46, pp.617-626 DOI: 10.1007/978-4-431-56068-5_46

邦文総説

浅野 謙一、田中 正人「死細胞貪食マクロファージ」 実験医学増刊Vol.34-No.7 2016, pp.1089-1094

浅野 謙一、唐澤 一徳、田中 正人「CD169発現常在マクロファージによる組織恒常性維持と免疫制御」細胞工学 33:1261-1266(2014)

浅野 謙一、田中 正人「CD169陽性マクロファージの免疫制御機能」感染・炎症・免疫 41:26-34(2011)

浅野 謙一、田中 正人「死細胞の貪食異常と自己免疫疾患」実験医学26: 3019-3024(2008)

浅野 謙一、田中 正人「食細胞によるアポトーシス細胞の貪食異常と、自己免疫疾患」Molecular Medicine 41: 171-177(2005)

主要特許

「炎症性腸疾患を抑制する抗体および該抗体を含む医薬組成物」 特許登録番号6947372

「免疫調節作用を有する単球細胞及びその使用方法」出願番号2018-097457

「がん転移抑制のための医薬組成物」出願番号2021-126801

「がんの予防および/または治療のための医薬組成物」出願番号2021-140333

「多発性骨髄腫の処置のための医薬組成物」出願番号2021-192959

「CCL8による免疫細胞の動員が関与する炎症を抑制するための組成物」出願番号2021-196208

Publication List 助教 四元 聡志

  • 2018
  • 2017
  • 2016以前
  • 総説・著書

2018

Ikeda N, Asano K, Kikuchi K, Uchida Y, Ikegami H, Takagi R, Yotsumoto S, Shibuya T, Makino-Okamura C, Fukuyama H, Watanabe T, Ohmuraya M, Araki K, Nishitai G, Tanaka M. Emergence of immunoregulatory Ym1(+)Ly6C(hi) monocytes during recovery phase of tissue injury. Sci Immunol 3; 2018. 

2017

Yotsumoto S, Muroi Y, Chiba T, Ohmura R, Yoneyama M, Magarisawa M, Dodo K, Terayama N, Sodeoka M, Aoyagi R, Arita M, Arakawa S, Shimizu S, Tanaka M. Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation. Sci Rep 7; 16026, 2017. 

Kawamura S, Onai N, Miya F, Sato T, Tsunoda T, Kurabayashi K, Yotsumoto S, Kuroda S, Takenaka K, Akashi K, Ohteki T.Identification of a Human Clonogenic Progenitor with Strict Monocyte Differentiation Potential: A Counterpart of Mouse cMoPs. Immunity. 2017 May 16;46(5):835-848. 

2016以前

Ohyagi H, Onai N, Sato T, Yotsumoto S, Liu J, Akiba H, Yagita H, Atarashi K, Honda K, Roers A, Müller W, Kurabayashi K, Hosoi-Amaike M., Takahashi N., Hirokawa M., Matsushima K., Sawada K. & Ohteki T. Monocyte-derived dendritic cells perform hemophagocytosis to fine-tune excessive immune responses. Immunity 39, p584-598. (2013). 

Sato T., Ikeda M., Yotsumoto S., Shimada Y., Higuchi T., Kobayashi H., Fukuda T., Ohashi T., Suda T. & Ohteki T. Novel interferon-based pre-transplantation conditioning in the treatment of a congenital metabolic disorder. Blood 121, p3267-3273. (2013). 

Yotsumoto S., Saegusa K. & Aramaki Y. Endosomal translocation of CpG-oligodeoxynucleotides inhibits DNA-PKcs-dependent IL-10 production in macrophages. J Immunol 180, p809-816 (2008). 

Saegusa K, Yotsumoto S., Kato S. & Aramaki Y. Phosphatidylinositol 3-kinase-mediated regulation of IL-10 and IL-12 production in macrophages stimulated with CpG oligodeoxynucleotide. Mol Immunol 44, p1323-1330. (2007). 

Yotsumoto S., Kakiuchi T. & Aramaki Y. Enhancement of IFN-gamma production for Th1-cell therapy using negatively charged liposomes containing phosphatidylserine. Vaccine 25, p5256-5262. (2007). 

Inoue J., Yotsumoto S., Sakamoto T., Tsuchiya S. & Aramaki Y. Changes in immune responses to mite antigen sensitized through barrier-disrupted skin with CpG-oligodeoxynucleotide in mice. Biol Pharm Bull 29, p385-387 (2006). 

Yoshida T., Oide N., Sakamoto T., Yotsumoto S., Negishi Y., Tsuchiya S. & Aramaki Y. Induction of cancer cell-specific apoptosis by folate-labeled cationic liposomes. J Control Release 111, p325-332. (2006). 

Inoue J., Yotsumoto S., Sakamoto T., Tsuchiya S. & Aramaki Y. Changes in immune responses to antigen applied to tape-stripped skin with CpG-oligodeoxynucleotide in mice. J Control Release 108, p294-305. (2005). 

Inoue J., otsumoto S., Sakamoto T., Tsuchiya S. & Aramaki Y. Changes in immune responses to antigen applied to tape-stripped skin with CpG-oligodeoxynucleotide in NC/Nga mice. Pharm Res 22, p1627-1633. (2005). 

Yotsumoto S., Kakiuchi T. & Aramaki Y. Negatively charged phospholipids suppress IFN-gamma production in T cells. Biochem Biophys Res Commun 338, p1719-1725. (2005). 

Yotsumoto S., Aramaki Y., Kakiuchi T. & Tsuchiya S. Induction of antigen-dependent interleukin-12 production by negatively charged liposomes encapsulating antigens. Vaccine 22, 3503-3509. (2004). 

Aramaki Y., Yotsumoto S., Watanabe H. & Tsuchiya S. NADPH-oxidase may contribute to IL-12 production in macrophages stimulated with CpG phosphorothioate oligodeoxynucleotides. Biol Pharm Bull 25, p351-355. (2002). 

総説・著書

四元聡志, 田中正人. 好中球細胞外トラップの誘導機構とその生理的および病理的意義. 臨床免疫・アレルギー科. 70巻3号p301. (2018)

四元聡志, 樗木俊聡. IL-15. 朝倉書店, 桂義元, 河本 宏, 小安重夫, 山村一彦 (編) 免疫の事典. p61. (2011).

横山 晴子, 四元 聡志, 坂本 宜俊, 新槇幸彦, 山田安彦. カレントトピックス2005 注射剤調剤; 第1章 注射剤調剤の推進に向けて.月刊薬事 臨時増刊. 47巻4号p549. (2005).