細胞死に伴って放出される内因性糖脂質アジュバントの同定
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研究代表者 山崎晶 (九州大学 生体防御医学研究所) |
近年、自然免疫受容体としてのC型レクチン受容体が注目されてきているが、内因性リガンドの詳細は未だ不明な点が多い。我々は、ストレスに伴ってマクロファージに発現するC型レクチン受容体であるMincle（Macrophage inducible C-type lectin）が死細胞を認識する活性化受容体であることを見出した。一方我々は、Mincle及びそのファミリー分子が非自己病原体を認識することも見出し、リガンドとして、アジュバント活性を有する糖脂質を同定してきている。これらの発見は、類似の自己成分が細胞死に伴って放出され、C型レクチン受容体を介して損傷自己に対する免疫応答に寄与している可能性を示唆する。本研究ではこの仮説に基づき、死細胞由来の内因性アジュバントとしての新たなリガンドを同定することを目的とする。
1. Nagata M, Izumi Y, Ishikawa E, Kiyotake R, Doi R, Iwai S, Omahdi Z, Yamaji T, Miyamoto T, Bamba T, Yamasaki S.
Intracellular metabolite β-glucosylceramide is an endogenous Mincle ligand possessing immunostimulatory activity.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 114: E3285-E3294. 2017
2. Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection.
Immunity 45: 1245-57. 2016
3. Ishikawa E, Kosako H, Yasuda T, Ohmuraya M, Araki K, Kurosaki T, Saito T, Yamasaki S.
Protein kinase D regulates positive selection of CD4(+) thymocytes through phosphorylation of SHP-1.
Nat. Commun. 7: 12756, 2016
4. Yonekawa A, Saijo S, Hoshino Y, Miyake Y, Ishikawa E, Suzukawa M, Inoue H, Tanaka M, Yoneyama M, Oh-Hora M, Akashi K, Yamasaki S.
Dectin-2 is a direct receptor for mannose-capped lipoarabinomannan of mycobacteria.
Immunity 41: 402-13, 2014
5. Miyake Y, Toyonaga K, Mori D, Kakuta S, Hoshino Y, Oyamada A, Yamada H, Ono K, Suyama M, Iwakura Y, Yoshikai Y, Yamasaki S.
C-type lectin MCL is an FcRγ-coupled receptor that mediates the adjuvanticity of mycobacterial cord factor.
Immunity 38: 1050-62. 2013
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研究分担者 宮本智文 (九州大学 薬学部) http://npchem.phar.kyushu-u.ac.jp |
医療現場で用いられる医薬品の約6割は天然物由来の化合物です。私達の研究グループは海洋生物や薬用植物より、がん、炎症・アレルギー、感染症、生活習慣病の治療や予防のための新しい”くすりの種”を探しています。新しい”くすりの種”を効率よく天然資源から発見するために、培養細胞や微生物を利用したバイオアッセイによる有効成分の分離を行い、さらに、分離した化合物の核磁気共鳴装置（NMR）や質量分析装置（Mass）による化学構造の決定を行っています。また、天然資源から発見された有効成分は微量であるため、作用発現のメカニズム解析や動物実験を行うため、有効成分の化学合成も行っています。本研究領域では、山崎班の一員として、死細胞より放出され、自己に対する免疫応答を惹起するMincleの“新しい内因性糖脂質アジュバント”の構造決定を担当します。
1. Shirouzu T, Watari K, Ono M, Koizumi K, Saiki I, Tanaka C, van Soest RWM, Miyamoto T.
Structure, synthesis, and biological activity of a C-20 bisacetylenic alcohol from a marine sponge Callyspongia sp.
J. Nat. Prod. 76:1337-42. 2013
2. Pan K., Tanaka C, Inagaki M, Higuchi R, Miyamoto T.
Isolation and structure elucidation of GM4-type gangliosides from the Okinawan starfish Protoreaster nodosus.
Marine Drugs, 10:2467-80. 2012
3. Emura C, Higuchi R, Miyamoto T, Van Soest RWM. Amphimelibiosides A-F, six new ceramide dihexosides, isolated from a Japanese marine sponge Amphimedon sp.
J. Org. Chem. 70:3031-8. 2005
4. Miyamoto T, Kodama K, Aramaki Y, Higuchi R, Soest RWMV.
Orostanal, a novel Abeo-sterol inducing apoptosis in leukemia cell from a marine sponge stelletta hiwasaensis.
Tetrahedron Lett. 42:6349-51. 2001
5. 宮本智文，樋口隆一，
棘皮動物スフィンゴ糖脂質―糖鎖とセラミドの化学構造の多様性について―.
有機合成化学協会誌，68: 55-67. 2010