計画的ネクローシスが担う生体応答機構の解明

研究代表者　中野裕康 (東邦大学医学部医学科生化学) http://tohobiochemi.jp/

最近の研究から計画的細胞死の中にアポトーシス以外に、ネクローシス様の細胞死が存在することが明らかにされました。計画的ネクローシスは虚血再還流障害や、膵炎、ウイルス感染細胞の排除等に関与していることが示されつつあります。一方で私達は、これまでに細胞死を抑制する因子であるcFLIPと呼ばれる因子に注目し、組織特異的なcFLIP欠損マウスを作製し、cFLIPはアポトーシスや計画的ネクローシスをブロックすることで、腸管や肝臓の恒常性維持に必須の役割を果たしていることを明らかにしてきました。さらに最近cFLIPをX染色体へ選択的に挿入したトランスジェニックマウスを作製したところ、計画的ネクローシスが誘導され一部のマウスは胎生致死となることを見出しました。本計画研究では、計画的ネクローシスがどのような分子メカニズムにより誘導されるか、またその後にどのような生体応答を誘導するかを解析することを目指します。

1. Piao X, Yamazaki S, Komazawa-Sakon S, Miyake S, Nakabayashi O, Kurosawa T, Mikami T, Tanaka M, Van Rooijen N, Ohmuraya M, Oikawa A, Kojima Y, Kakuta S, Uchiyama Y, Tanaka M, Nakano H.

Depletion of myeloid cells exacerbates hepatitis and induces an aberrant increase in histone H3 in mouse serum.

Hepatology 65: 237-52. 2017

2. Nishina T, Deguchi Y, Miura R, Yamazaki S, Shinkai Y, Kojima Y, Okumura K, Kumagai Y, Nakano H.

Critical contribution of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) to electrophile-induced Interleukin-11 production.

J. Biol. Chem. 292:205-16. 2017

3. Piao X, Komazawa-Sakon S, Nishina T, Koike M, Piao JH, Ehlken H, Kurihara H, Hara M, Van Rooijen N, Schutz G, Ohmuraya M, Uchiyama Y, Yagita H, Okumura K, He YW, Nakano H.

c-FLIP Maintains Tissue Homeostasis by Preventing Apoptosis and Programmed Necrosis.

Sci. Signal 5:ra93. 2012

4. Nishina T, Komazawa-Sakon S, Yanaka S, Piao X, Zheng DM, Piao JH, Kojima Y, Yamashina S, Sano E, Putoczki T, Doi T, Ueno T, Ezaki J, Ushio H, Ernst M, Tsumoto K, Okumura K, Nakano H.

Interleukin-11 links oxidative stress and compensatory proliferation.

Sci. Signal 5: ra5. 2012

5. Ushio H, Ueno T, Kojima Y, Komatsu M, Tanaka S, Yamamoto A, Ichimura Y, Ezaki J, Nishida K, Komazawa-Sakon S, Niyonsaba F, Ishii T, Yanagawa T, Kominami E, Ogawa H, Okumura K, Nakano H.

Crucial role for autophagy in degranulation of mast cells.

J. Allergy Clin. Immunol. 127:1267-1276 e1266. 2011

研究分担者　大村谷昌樹 (熊本大学生命資源研究支援センター) http://card.medic.kumamoto-u.ac.jp/card/japanese/kenkyu/gijyutu/

慢性膵炎は、急性膵炎発作を繰り返しながら、あるいは、膵実質の持続的な炎症により、慢性的に膵外・内分泌障害が進行し、“線維化”と“実質細胞の脱落”（組織リモデリング）を特徴とする原因不明の炎症性疾患である。消化・吸収障害、糖尿病に加え、膵癌を高頻度に発症することから（一般人口の10-20倍）、病態の解明、新規治療法の開発が不可欠である。筆者らは、遺伝性膵炎の原因遺伝子として膵内在性トリプシンインヒビターであるserine protease inhibitor, Kazal type 1 (SPINK1)遺伝子を同定し、マウス発生工学を駆使して、ノックアウト、ノックイン、X染色体へのノックインマウスを樹立し、慢性膵炎の発症に、アポトーシス、ネクローシス、ネクロプトーシスがどのような役割を果たしているのか？また、細胞死の様式を制御することで、病態の改善が見られるのか？を中心に研究をすすめていく。

1. Sakata K, Araki K, Nakano H, Nishina T, Komazawa-Sakon S, Murai S, Lee GE, Hashimoto D, Suzuki C, Uchiyama Y, Notohara K, Gukovskaya AS, Gukovsky I, Yamamura KI, Baba H, Ohmuraya M.

Novel method to rescue a lethal phenotype through integration of target gene onto the X-chromosome.

Sci. Rep. 6:37200. 2016

2. Yoshikawa Y, Emi M, Hashimoto-Tamaoki T, Ohmuraya M, Sato A, Tsujimura T, Hasegawa S, Nakano T, Nasu M, Pastorino S, Szymiczek A, Bononi A, Tanji M, Pagano I, Gaudino G, Napolitano A, Goparaju C, Pass HI, Yang H, Carbone M.

High-density array-CGH with targeted NGS unmask multiple noncontiguous minute deletions on chromosome 3p21 in mesothelioma.

Proc Natl Acad Sci USA. 113:13432-37. 2016
3. Ozaki N, Ohmuraya M, Hirota M, Ida S, Wang J, Takamori H, Higashiyama S, Baba H, Yamamura K.
Serine protease inhibitor Kazal type 1 promotes proliferation of pancreatic cancer cells through the epidermal growth factor receptor.
Mol. Cancer. Res. 7:1572-81. 2009
4. Hashimoto D, Ohmuraya M, Hirota M, Yamamoto A, Suyama K, Ida S, Okumura Y, Takahashi E, Kido H, Araki K, Baba H, Mizushima N, Yamamura K.
Involvement of autophagy in trypsinogen activation within the pancreatic acinar cells.
J. Cell. Biol. 181:1065-72. 2008
5. Ohmuraya M, Hirota M, Araki M, Mizushima N, Matsui M, Mizumoto T, Haruna K, Kume S, Takeya M, Ogawa M, Araki K, Yamamura K.
Autophagic cell death of pancreatic acinar cells in serine protease inhibitor Kazal type 3-deficient mice. Gastroenterology 129:696-705. 2005