生体における多様な細胞死シグナルの可視化・検出系の開発

研究代表者　山口良文（東京大学 大学院薬学系研究科） http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~genetics/index.html

細胞死は、多数の細胞からなる多細胞生物体にとって不可避の現象です。しかし、生体内で死細胞がどのように生じ、周辺細胞に影響を与えるのか、未だ多くの点が不明です。細胞が生まれてから死ぬまで、細胞のライフサイクルを生体内で捉えることができれば、細胞死の生理的意義解明に非常に有用と考えられます。我々は、生体内で生じる種々の細胞死を一細胞レベルでリアルタイムに可視化する蛍光タンパク質プローブを開発してきました。これらのプローブに加え細胞死変異体・新規動物モデル等を活用することで、発生発達過程や炎症・組織修復等の成体恒常性維持過程において、細胞死がどのように生じ周辺組織にいかなる影響を与えるのか、解明を目指します。

1. Miyazawa H, Yamaguchi Y, Sugiura Y, Honda K, Kondo K, Matsuda F, Yamamoto T, Suematsu M, Miura M.

Rewiring of embryonic glucose metabolism via suppression of PFK-1 and aldolase during mouse chorioallantoic branching.

Development 144: 63-73. 2017

2. Yamaguchi Y, Miura M.

Programmed cell death in neurodevelopment.

Developmental Cell, 32: 478-90. 2015

3. Liu T, Yamaguchi Y, Shirasaki Y, Shikada K, Yamagishi M, Hoshino K, Kaisho T, Takemoto K, Suzuki T, Kuranaga E, Ohara O, Miura M. Single-Cell Imaging of Caspase-1 Dynamics Reveals an All-or-None Inflammasome Signaling Response.

Cell ReportsPublished Online: August 07, 2014

4. Nonomura K, Yamaguchi Y, Hamachi M, Koike M, Uchiyama Y, Nakazato K, Mochizuki A, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Yoshida H, Kuida K, Miura, M. Local apoptosis modulates early mammalian brain development through the elimination of morphogen-producing cells.

Developmental Cell27: 621-34. 2013

5. Yamaguchi Y, Shinotsuka N, Nonomura K, Takemoto K, Kuida K, Yoshida H, Miura M.

Live imaging of apoptosis in a novel transgenic mouse highlights its role in neural tube closure.

J. Cell Biol.195: 1047-60. 2011

当研究室では、種々の疾患や病態への応用を前提として、生体における細胞死やオートファジーの役割を明らかにする事を目標に研究を行っています。最近は、新しい分子機構に基づくオートファジー機構 “alternative macroautophagy”の存在を明らかにし(nature 2009)、この機構が胎仔期の赤血球分化過程においてミトコンドリアの除去に機能していることを見出しました(nature commun., 2014)。現在は、新規オートファジーの他に、オートファジー細胞死やアポトーシス以外の細胞死について、遺伝学や生化学的手法と電子顕微鏡による微細構造解析を組み合わせた生理機能解析やケミカルバイオロジーを用いた各細胞死の誘導による抗がん薬の開発を行っています。

1. Yamaguchi H*, Arakawa S*(equally contribution), Kanaseki T, Miyatsuka T, Fujitani Y, Watada H, Tsujimoto Y, Shimizu S.

Golgi membrane-associated degradation pathway in yeast and mammals.

EMBO J. 35: 1991-2007. 2016

2. Honda S, Arakawa S, Nishida Y, Yamaguchi H, Ishii E,  Shimizu S.

Ulk1-mediated Atg5-independent macroautophagy mediates elimination of mitochondria from embryonic reticulocytes.

Nat. Commun. 5: 4004. 2014

3. Narita M, Young AR, Arakawa S, Samarajiwa SA, Nakashima T, Yoshida S, Hong S, Berry LS, Reichelt S, Ferreira M, Tavaré S, Inoki K, Shimizu S, Narita M.

Spatial coupling of mTOR and autophagy augments secretory phenotypes.

Science 332: 966-70. 2011

4. Nishida Y*, Arakawa S*(equally contribution), Fujitani K, Yamaguchi H, Mizuta T, Kanaseki T, Komatsu M, Otsu K, Tsujimoto Y, Shimizu S.

Discovery of Atg5/Atg7-independent alternative macroautophagy.

Nature 461: 654-8. 2009

5. Shimizu S, Kanaseki T, Mizushima N, Mizuta T, Arakawa-Kobayashi S, Thompson CB, Tsujimoto Y.

Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes.

Nat. Cell. Biol. 6: 1221-28. 2004