細胞死制御異常によるヒト遺伝性疾患の病態解明

研究代表者　安友康二　(徳島大学 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部) http://immunology.hosp.med.tokushima-u.ac.jp/immunology/system/top/index.php

細胞死は免疫システムなどの生体制御系の構築や活性化の過程に大きく寄与する一方で、細胞死のパターン異常あるいは細胞死誘導機構の破綻はヒト疾患発症に関与すると考えられている。しかし、これまでの研究からは、どのような細胞死のパターン異常や細胞死制御異常がヒト疾病の発症に寄与するかについて十分な理解が得られていない。以上から、本研究計画では細胞死がその病態に関わる家族性免疫疾患をモデルとして、各遺伝子変異がどのような分子基盤で細胞死誘導に依存した生体応答を惹起しているかについて解明することを目的としている。また、その生体応答に働くダイイングコードを同定することも目指している。この研究を通じて、ヒト免疫システムの恒常性維持における細胞死の役割を解明するとともに、免疫疾患に対して細胞死経路を標的とした治療法開発に結びつく基盤的な知見の集積が期待できる。

1. Maekawa Y, Ishifune C, Tsukumo SI, Hozumi K, Yagita H, Yasutomo K.

Notch controls the survival of memory CD4⁺ T cells by regulating glucose uptake.

Nat. Med. 21: 55-61. 2015

2. Kitamura A, Sasaki Y, Abe T, Kano H, Yasutomo K.

An inherited mutation in NLRC4 causes autoinflammation in human and mice.

J. Exp. Med. 211: 2385-96. 2014

3. Nakajima K, Maekawa Y, Kataoka K, Ishifune C, Nishida J, Arimochi H, Kitamura A, Yoshimoto T, Tomita S, Nagahiro S, Yasutomo K.

The ARNT-STAT3 axis regulates the differentiation of intestinal intraepithelial TCRαβ+CD8αα+cells.

Nat. Commun. 4: 2112. 2013

4. Kitamura A, Maekawa Y, Uehara H, Izumi K, Kawachi I, Nishizawa M, Toyoshima Y, Takahashi H, Standley DM, Tanaka K, Hamazaki J, Murata S, Obara K, Toyoshima I, Yasutomo K.

A mutation in the immunoproteasome subunit PSMB8 causes autoinflammation and lipodystrophy in humans.

J. Clin. Invest. 121: 4150–60. 2011

5. Maekawa Y, Minato Y, Ishifune C, Kurihara T, Kitamura A, Kojima H, Yagita H, Sakata-Yanagimoto M, Saito T, Taniuchi I, Chiba S, Sone S, Yasutomo K.

Notch2 integrates signaling by the transcription factors RBP-J and CREB1 to promote T cell cytotoxicity.

Nat. Immunol. 9: 1140-7. 2008